ダウン症の特徴が抗ウィルス免疫反応と関連⁉️アメリカの研究

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さて、今日はひさーしぶりにダウン症に関する研究についてシェアをしたいと思います

英語の元記事はコチラ♡

いつも思いますが、こうしてダウン症について研究してくれるのは有り難いなぁとついでに研究結果が現実に上手く反映してくれたら更に嬉しい

ちょっと難しい話だけど、いってみよー！

コロラド大学薬理学教授であり、コロラドのダウン症の研究機関Linda Crnic Instituteの所長でもある、ホアキン・エスピノーサ氏とそのチームが新しい研究を発表しました。

ダウン症の人々の平均寿命は随分と伸びてきた昨今ですが、彼らの先天性心疾患・自己免疫疾患・自閉症・アルツハイマー病など、多くの併発疾患のリスクは一般より増加します。一方、ダウン症の人は高血圧やある種の癌の罹患率が低い傾向にあります。

21番染色体にある余分な一本が、このような疾患のリスクと回復力をどの様に引き起こすか理解することは、ダウン症のない一般の人々にも影響する主要な内科疾患への理解を深めることにもなる、そうエスピノーサ教授は言います。

↑画像は元記事より拝借しました

例えば、成人したダウン症のアルツハイマー病のリスクの増加は、アルツハイマー病に特徴的なβアミロイドタンパク質とプラークの過剰生産をもたらす遺伝子が、21番染色体上に存在することで一部説明できると言います。

新たな研究結果でエスピノーサ教授の研究チームは、免疫系の制御に関わる遺伝子が、ダウン症の複数の特徴が発現するにあたり重要である、ということを発見しました。

この研究は、21番染色体において悪影響が発現してしまうことやその重症度において、免疫システムの重要な役割に関する研究が進展するのに貢献するものです。そして、それは免疫バランスを回復させることが、ダウン症の人々の生活の質を改善させるのに役に立つと言えそうです。

研究チームが同定した遺伝子は、インターフェロン受容体をコード化するものであり、免疫系の抗ウィルス防御の重要な一部です。これらの遺伝子により、我々の体の細胞はインターフェロンと呼ばれる一連のタンパク質を認識することが出来て、そしてウィルスに感染した細胞が、感染していない周囲の細胞にウイルスの存在を知らせるために、インターフェロンを産出するわけです。

インターフェロンはウィルス感染に対して有益な免疫反応を引き起こしますが、慢性的なインターフェロン亢進(過剰)は、有害な影響を及ぼす可能性があります。全身性エリテマトーデス、インターフェロン異常症として知られる遺伝子疾患や重症のコロナ(COVID-19)などの症状では、インターフェロンのシグナルの伝達が多過ぎると有害であることが知られています。

注目すべきは、６つあるヒトのインターフェロン受容体遺伝子のうち、4つが21番染色体に位置していることです。ほとんどの人は、各染色体を2つしか持っていないので、これらの遺伝子も２つしかありません。ダウン症の人は３つ持っているため、インターフェロン受容体遺伝子も3つ持っていることになります。これが、ダウン症のインターフェロン受容体の過剰産出の一因となっています。

研究チームは、21番染色体にある他の200の遺伝子と比較して、インターフェロン受容体遺伝子にある余分なコピーが、ダウン症の特徴の原因の一つになっているのかどうかを調べるために、ダウン症モデルのマウスを用いた実験をしました。このモデルマウスはヒトの21番染色体の大部分に相当するゲノムの大きな領域が、ダウン症の多くの特徴を再現するために三重化されました。

CRISPR遺伝子編集技術を用いて、インターフェロン受容体遺伝子の数を３つから典型的な２つに減らし、ほかの3倍体遺伝子はそのまま残すという実験をしました。

結果、インターフェロン受容体遺伝子の数を修正することで、胎児発育期と成体マウスの両方で複数の組織型にわたる異常な遺伝子発現パターンが、有意に減少することがわかりました。

このマウスはまた、免疫応答が制御されて心臓の発達が正常で、発育遅延が減少し、記憶や学習課題の成績が向上、さらに頭蓋骨や顔の形態がより典型的になりました。

全体としてこの研究結果は、インターフェロン受容体遺伝子の3倍化がダウン症の多くの特質を引き起こす可能性を示しています。

↑画像は元記事より

イギリスのダウン症のあるモデル…エリーさんですね！

治療的な意味合いと今後の方向性

エスピノーサ教授のチームの研究は、ダウン症の全てではないが多くの側面が、免疫系のインターフェロン反応の亢進と関連している可能性を示しています。またダウン症の健康への悪影響のいくつかを治療するために、この反応を弱める薬剤を使用できる可能性も裏付けています。

そして同チームは現在、そのような薬剤の一つであるトファシチニブ(ゼルヤンツ)の安全性と有効性を検証する二つの臨床試験を主導しています。この薬剤は、自己炎症性疾患の治療に使用される*JAK阻害剤として知られる薬剤です。

*JAK阻害剤:細胞の内側にあるJAKという酵素の働きを抑えることにより炎症や関節破壊を抑える薬剤

一つの臨床試験は、ダウン症によく見られる自己免疫性皮膚疾患に焦点を当てたものです。もう一方の臨床試験は、ダウン症の退行障害(DSRD)に焦点を当てたもので、稀ですが言語障害、睡眠障害・運動困難・幻覚などをもたらす壊滅的な神経疾患です。DSRDの症例の一部は、脳に影響を及ぼす免疫調整異常が原因である可能性を示す証拠が出ています。

今回の研究結果は、インターフェロン亢進が胎児の発育に及ぼす影響について、更に一般的に調査研究することを支持するものです。インターフェロン受容体の3倍増によって影響を受けることを判明したダウン症の２つの重要な特質〈先天性心疾患と頭蓋骨・顔の形〉は子宮内で発育します。

この研究では、JAK阻害剤や免疫系を調節する他の薬剤が、ダウン症の健康転帰を改善する可能性を示していますが、その安全性と有効性を決定するには、ヒトを対象としたより多くの研究が必要だ、ということです。